La 11 mai 1502, Christopher Columb a pornit în a patra și ultima călătorie către Lumea Nouă cu o flotă de patru nave. Misiunea sa a fost să exploreze zone neîncadrate în vestul Caraibelor, în speranța de a găsi un pasaj către Orient. În timp ce Columb a explorat unele părți din sudul Americii Centrale, navele sale s-au dezintegrat în timpul călătoriei, lăsându-l pe Columb și pe oamenii săi blocați aproape un an.
Multe s-au întâmplat de la îndrăzneala călătorie a descoperirii lui Columb din 1492. După acea călătorie istorică, Columb a fost trimis înapoi în Lumea Nouă pentru a înființa o colonie. În timp ce un marinar înzestrat, Columb a fost un administrator teribil, iar colonia pe care a fondat-o pe Hispaniola s-a întors împotriva lui. După a treia sa călătorie, Columb a fost arestat și trimis înapoi în Spania în lanțuri. Deși a fost rapid eliberat de rege și regină, reputația sa era în tâmpenii.
La 51 de ani, Columb a fost privit din ce în ce mai mult ca un excentric de către membrii curții regale, poate datorită credinței sale că, atunci când Spania a unit lumea sub creștinism (pe care o vor realiza rapid cu aur și bogăție din Lumea Nouă), acea lume avea să se termine. De asemenea, avea tendința de a se îmbrăca ca un simplu fraier desculț, mai degrabă decât omul înstărit.
Chiar și așa, coroana a fost de acord să finanțeze o ultimă călătorie de descoperire. Cu sprijinul regal, Columb a găsit în curând patru vase de mare calitate: Capitana, Gallega, Vizcaína, și Santiago de Palos. Frații săi, Diego și Bartolomeu, și fiul său, Fernando, au semnat ca echipaj, așa cum au făcut unii veterani ai călătoriilor sale anterioare.
Columb nu a fost binevenit când s-a întors pe insula Hispaniola. Prea mulți coloniști și-au adus aminte de administrarea sa crudă și ineficientă. Cu toate acestea, după ce a vizitat prima dată Martinica și Puerto Rico, el a făcut din Hispaniola destinația sa, deoarece avea speranțe de a putea schimba Santiago de Palos pentru o navă mai rapidă în timp ce era acolo. Când aștepta un răspuns, Columb și-a dat seama că se apropie o furtună și i-a trimis actualului guvernator, Nicolás de Ovando, că ar trebui să ia în considerare întârzierea flotei care urma să plece spre Spania.
Guvernatorul Ovando, resentând interferența, l-a obligat pe Columb să își ancoreze navele într-un estuar din apropiere. Ignorând sfaturile exploratorului, el a trimis flota de 28 de nave în Spania. Un uragan imens a scufundat din 24: trei s-au întors și doar unul (ironic, cel care conține efectele personale ale lui Columb pe care ar fi dorit să le trimită în Spania) a ajuns în siguranță. Navele proprii ale lui Columb, toate lovite prost, cu toate acestea au rămas la suprafață.
După ce uraganul a trecut, mica flotă a lui Columb a pornit în căutarea unui pasaj spre vest, însă furtunile nu au încetat și călătoria a devenit un iad viu. Navele, deja deteriorate de forțele uraganului, au suferit în mod substanțial mai multe abuzuri. În cele din urmă, Columb și navele sale au ajuns în America Centrală, ancorandu-se pe coasta Hondurasului pe o insulă pe care mulți cred a fi Guanaja, unde au făcut ce reparații au putut și au preluat provizii..
În timp ce explorau America Centrală, Columb a avut o întâlnire pe care mulți o consideră a fi prima dintre una dintre marile civilizații interioare. Flota lui Columb a intrat în contact cu o navă comercială, o canoe foarte lungă, largă, plină de mărfuri și comercianți despre care se crede maya din Yucatan. Comercianții transportau unelte și arme din cupru, săbii confecționate din lemn și flint, materiale textile și o băutură asemănătoare cu bere obținută din porumb fermentat. Columb, destul de ciudat, a decis să nu investigheze civilizația comercială interesantă și în loc să se întoarcă spre nord când a ajuns în America Centrală, a plecat spre sud.
Columb a continuat să exploreze spre sud de-a lungul coastelor actualei Nicaragua, Costa Rica și Panama. În timp ce acolo, Columb și echipajul său făceau comerț cu mâncare și aur ori de câte ori era posibil. Au întâlnit mai multe culturi autohtone și au observat structuri de piatră, precum și porumbul fiind cultivat pe terase.
La începutul anului 1503, structura navelor a început să eșueze. În afară de daunele provocate de furtună, navele au suferit, s-a descoperit că au fost și ele infestate cu termitele. Columb a plecat cu reticență spre Santo Domingo în căutarea ajutorului, dar navele au ajuns doar până la Santa Gloria (Golful Sf. Ann), Jamaica, înainte de a fi incapabili.
Columb și oamenii săi au făcut ce au putut, rupând corăbiile pentru a face adăposturi și fortificații. Au format o relație cu localnicii care le-au adus mâncare. Columb a reușit să dea cuvânt lui Ovando despre situația sa, dar Ovando nu avea nici resursele, nici înclinația de a ajuta. Columb și oamenii săi au zăbovit în Jamaica timp de un an, supraviețuind furtunilor, mutiniilor și unei păreri neliniștite cu băștinașii. (Cu ajutorul uneia dintre cărțile sale, Columb a reușit să-i impresioneze pe băștinași predicând corect o eclipsă.)
În iunie 1504, două nave au ajuns în cele din urmă pentru a prelua Columb și echipajul său. Columb s-a întors în Spania doar pentru a afla că iubita sa regină Isabella a murit. Fără sprijinul ei, el nu s-ar mai întoarce niciodată în Lumea Nouă.
Călătoria finală a lui Columb este remarcabilă în primul rând pentru noi explorări, în mare parte de-a lungul coastei Americii Centrale. De asemenea, este de interes pentru istorici, care apreciază descrierile culturilor autohtone întâlnite de mica flotă a lui Columb, în special acele secțiuni referitoare la comercianții maya. Unii dintre cei de-al patrulea echipaj de călătorie ar merge mai departe la lucruri mai mari: băiatul de cabină, Antonio de Alaminos, a pilotat în cele din urmă și a explorat o mare parte din Caraibe de Vest. Fiul lui Columb, Fernando, a scris o biografie a celebrului său tată.