Christopher Columb s-a întors din primul său voiaj în martie 1493, după ce a descoperit Lumea Nouă ... deși nu știa. El încă credea că a găsit câteva insule neîncetate în apropierea Japoniei sau a Chinei și că este nevoie de explorare suplimentară. Prima sa călătorie fusese un pic fiasco, întrucât pierduse una dintre cele trei nave încredințate de el și nu aduse înapoi mult în calea aurului sau a altor obiecte valoroase. Cu toate acestea, el a avut o mână de băștinași născuți pe care i-a luat pe insula Hispaniola și a fost capabil să convingă coroana spaniolă să finanțeze a doua călătorie a descoperirii și colonizării.
A doua călătorie trebuia să fie un proiect de colonizare și explorare la scară largă. Columb a primit 17 nave și peste 1.000 de bărbați. În această călătorie au fost incluse pentru prima dată animale domestice europene, cum ar fi porci, cai și vite. Ordinele lui Columb erau să extindă așezarea pe Hispaniola, să transforme nativii în creștinism, să stabilească un post de tranzacționare și să-și continue explorările în căutarea Chinei sau Japoniei. Flota a navigat pe 13 octombrie 1493 și a făcut timp excelent, vizionând prima dată pe 3 noiembrie.
Insula care a fost văzută prima dată a fost numită Dominica de către Columb, nume pe care îl păstrează până în zilele noastre. Columb și unii dintre oamenii săi au vizitat insula, dar a fost locuită de caribii înverșunați și nu au stat foarte mult timp. Mergând mai departe, au descoperit și au explorat o serie de insule mici, inclusiv Guadalupe, Montserrat, Redondo, Antigua și alte câteva din lanțurile din Insulele Leeward și Antilele Mici. De asemenea, a vizitat Puerto Rico înainte de a-și face drumul înapoi în Hispaniola.
Columb a stricat una dintre cele trei nave ale sale cu un an înainte în timpul primului său voiaj. Fusese forțat să lase 39 de bărbați în urmă în Hispaniola, într-o mică așezare numită La Navidad. La întoarcerea pe insulă, Columb a descoperit că bărbații pe care îi părăsise au înfuriat populația autohtonă violând femeile locale. Nativii atacaseră așezarea, ucigându-i pe europeni până la ultimul om. Columb, consultându-l pe aliatul său național Guacanagarí, a dat vina pe Caonabo, un șef rival. Columb și oamenii săi au atacat, călăuzindu-l pe Caonabo și luând mulți dintre oamenii săi ca sclavi.
Columb a fondat orașul Isabella pe coasta de nord a Hispaniola și a petrecut următoarele cinci luni, în așa fel încât să se stabilească așezământul și să exploreze insula. Construirea unui oraș într-un ținut aburit, cu prevederi inadecvate este o muncă grea, iar mulți dintre bărbați s-au îmbolnăvit și au murit. A ajuns în punctul în care un grup de coloniști, conduși de Bernal de Pisa, au încercat să capteze și să decoleze cu mai multe nave și să se întoarcă în Spania: Columb a aflat despre revoltă și i-a pedepsit pe complotori. Așezarea Isabellei a rămas, dar nu a prosperat niciodată. A fost abandonat în 1496 în favoarea unui nou site, acum Santo Domingo.
Columb a lăsat în aprilie așezarea Isabellei în mâinile fratelui său Diego, urmând să exploreze regiunea mai departe. El a ajuns la Cuba (pe care l-a descoperit în primul său călătorie) pe 30 aprilie și l-a explorat câteva zile înainte de a trece la Jamaica în 5 mai. A petrecut următoarele săptămâni explorând țărmurile trădătoare din jurul Cuba și căutând în zadar spre continent. . Descurajat, s-a întors la Isabella la 20 august 1494.
Columb fusese numit guvernator și vicerez al noilor țări de coroana spaniolă și, pentru următorul an și jumătate, a încercat să-și facă treaba. Din păcate, Columb era un căpitan bun al navei, dar un administrator amarnic, iar coloniștii care au supraviețuit au crescut să-l urască. Aurul care i se promisese nu s-a concretizat niciodată, iar Columb a păstrat cea mai mare parte a celor puține bogății găsite pentru el. Materialele au început să se epuizeze, iar în martie 1496 Columb s-a întors în Spania pentru a cere mai multe resurse pentru a menține vie colonia în luptă.
Columb a readus cu el mulți sclavi autohtoni. Columb, care promisese din nou rutele de aur și comerț, nu voia să se întoarcă în Spania cu mâna goală. Regina Isabella, îngrozită, a decretat că nativii din Lumea Nouă erau supuși ai coroanei spaniole și, prin urmare, nu puteau fi înroșiți. Cu toate acestea, practica înrobirii populațiilor indigene a continuat.
A doua călătorie a lui Columb a marcat începutul colonialismului în Lumea Nouă, a cărui importanță socială nu poate fi supraevaluată. Prin instituirea unui punct de sprijin permanent, Spania a făcut primii pași spre puternicul lor imperiu al secolelor care au urmat, un imperiu care a fost construit cu aur și argint din Lumea Nouă.
Când Columb a readus sclavii în Spania, el a determinat, de asemenea, ca problema sclaviei din Lumea Nouă să fie transmisă în mod deschis, iar regina Isabella a decis că noii ei supuși nu pot fi înrobiți. Deși Isabella a împiedicat poate câteva cazuri de înrobire, cucerirea și colonizarea Lumii Noi a fost devastatoare și mortală pentru nativii americani: populația indigenă a scăzut cu aproximativ 80% între 1492 și mijlocul secolului al XVII-lea. Scăderea a fost cauzată în principal de venirea bolilor din Lumea Veche, dar alți indigeni au murit ca urmare a conflictelor violente sau a înstrăinării.
Mulți dintre cei care au navigat cu Columb în a doua sa călătorie au continuat să joace roluri foarte importante în istoria Lumii Noi. Acești primi coloniști au avut o mare cantitate de influență și putere pe parcursul următoarelor decenii de istorie în partea lor de lume.