Literal, numele Mesopotamia înseamnă „țara dintre râuri” în limba greacă; mezo este „mijloc” sau „între” și „potam” este un cuvânt rădăcină pentru „râu”, văzut și în cuvânt hipopotam sau „cal de râu”. Mesopotamia a fost numele vechi pentru ceea ce este acum Irak, țara dintre râurile Tigris și Eufrat. Uneori a fost, de asemenea, identificat cu semiluna fertilă, deși, din punct de vedere tehnic, semiluna fertilă a preluat o parte din ceea ce sunt acum alte câteva țări din sud-vestul Asiei.
Râurile din Mesopotamia s-au inundat pe un model regulat, aducând multă apă și sol nou bogat de pe munți. Drept urmare, această zonă a fost unul dintre primele locuri în care oamenii trăiau din agricultură. Încă cu 10.000 de ani în urmă, fermierii din Mesopotamia au început să crească boabe precum orzul. De asemenea, au domesticit animale, cum ar fi oile și bovinele, care au furnizat o sursă alternativă de hrană, lână și piei, precum și gunoi de grajd pentru fertilizarea câmpurilor.
Pe măsură ce populația Mesopotamiei s-a extins, oamenii au avut nevoie de mai mult pământ pentru a cultiva. Pentru a-și răspândi fermele în zonele deșertate uscate, mai departe de râuri, au inventat o formă complicată de irigare folosind canale, baraje și apeducte. Aceste proiecte de lucrări publice le-au permis, de asemenea, un grad de control asupra inundațiilor anuale ale râurilor Tigris și Euphrates, deși râurile au încăpățânat barajele destul de regulat.
În orice caz, această bogată bază agricolă a permis ca orașele să se dezvolte în Mesopotamia, precum și guverne complexe și unele dintre cele mai vechi ierarhii sociale ale umanității. Unul dintre primele orașe mari a fost Uruk, care a controlat o mare parte din Mesopotamia de la aproximativ 4400 până la 3100 î.Hr. În această perioadă, oamenii din Mesopotamia au inventat una dintre cele mai vechi forme de scriere, numită cuneiformă. Cuneiformul este format din modele în formă de pană presate în tablete de noroi umed cu un instrument de scris numit stylus. Dacă tableta ar fi apoi coaptă într-un cuptor (sau accidental într-un foc de casă), documentul ar fi păstrat aproape la nesfârșit.
În următoarele mii de ani, alte regate și orașe importante au apărut în Mesopotamia. În jurul anului 2350 î.Hr., partea de nord a Mesopotamiei era dominată din orașul-stat Akkad, în apropiere de ceea ce este acum Fallujah, în timp ce regiunea de sud a fost numită Sumer. Un rege numit Sargon (2334-2279 î.e.n.) a cucerit statele-oraș Ur, Lagash și Umma și a unit Sumer și Akkad pentru a crea unul dintre primele mari imperii ale lumii..
Cândva în al treilea mileniu î.Hr., un oraș numit Babilon a fost construit de persoane necunoscute pe râul Eufrat. A devenit un centru politic și cultural foarte important al Mesopotamiei sub regele Hammurabi, r. 1792-1750 î.e.n., care a înregistrat celebrul „Cod al lui Hammurabi” pentru a regulariza legile din regatul său. Descendenții săi au condus până când au fost răsturnați de hitiți în 1595 î.Hr..
Orașul-stat Assyria a intervenit pentru a umple vidul de putere lăsat de prăbușirea statului sumerian și retragerea ulterioară a hititilor. Perioada asiriană de mijloc a durat de la 1390 până la 1076 î.Hr., iar asirienii s-au recuperat dintr-o perioadă întunecată de un secol pentru a deveni din nou puterea preeminentă în Mesopotamia încă din 911 î.Hr. până la capitala lor din Ninive a fost prădată de medii și sciți în 612 î.Hr..
Babilonul s-a ridicat la importanță din nou pe vremea regelui Nebucadnețar II, 604-561 î.Hr., creatorul faimoaselor grădini agățate din Babilon. Această trăsătură a palatului său a fost considerată una dintre cele șapte minuni ale lumii antice.
După aproximativ 500 î.e.n., regiunea cunoscută sub numele de Mesopotamia a căzut sub influența perșilor, din ceea ce este acum Iranul. Persanii aveau avantajul că se aflau pe drumul mătăsii și obțineau astfel o reducere a comerțului dintre China, India și lumea mediteraneană. Mesopotamia nu își va recăpăta influența asupra Persiei decât după 1500 de ani mai târziu, odată cu ascensiunea Islamului.