Născut în Oklahoma, tatăl lui Mankiller avea o strămoșeală Cherokee și mama ei de strămoș irlandez și olandez. A fost unul dintre cei unsprezece frați. Bunicul ei a fost unul dintre cei 16.000 de oameni care au fost îndepărtați în Oklahoma în anii 1830 în ceea ce a fost numit Traseul lacrimilor.
Familia Mankiller s-a mutat din Mankiller Flats în San Francisco în anii ’50, când o secetă i-a obligat să părăsească ferma. A început să urmeze colegiul din California, unde l-a cunoscut pe Hector Olaya, cu care s-a căsătorit la vârsta de optsprezece ani. Au avut două fiice. La facultate, Wilma Mankiller a fost implicată în mișcarea pentru drepturile nativilor americani, în special în strângerea de fonduri pentru activiștii care au preluat închisoarea Alcatraz și, de asemenea, s-au implicat în mișcarea femeilor.
După ce și-a încheiat diploma și a obținut un divorț de soțul ei, Wilma Mankiller s-a întors în Oklahoma. Urmărind mai multe educații, ea a fost rănită la volan de la Universitate într-un accident care a rănit-o atât de grav, încât nu era sigur că va supraviețui. Celălalt șofer era un prieten apropiat. Apoi a fost lovită pentru o perioadă de miastenie gravia.
Wilma Mankiller a devenit organizator comunitar pentru Cherokee Nation și s-a remarcat pentru capacitatea ei de a câștiga subvenții. Ea a câștigat alegerile ca șef adjunct al națiunii de 70.000 de membri în 1983 și a înlocuit-o șef principal în 1985, când a demisionat pentru a ocupa o poziție federală. A fost aleasă în sine în 1987 - prima femeie care a ocupat această funcție. Ea a fost realesă din nou în 1991.
În funcția de șef, Wilma Mankiller a supravegheat atât programe de asistență socială, cât și interese de afaceri tribale și a servit ca lider cultural.
În 1987 a fost numită Femeia Anului a doamnei Magazine pentru realizările sale. În 1998, președintele Clinton a acordat lui Wilma Mankiller Medalia Libertății, cea mai mare onoare acordată civililor din Statele Unite.
În 1990, problemele renale ale lui Wilma Mankiller au moștenit probabil de la tatăl ei care a murit din cauza unei boli renale, au determinat-o pe fratele ei să-i dea un rinichi.
Wilma Mankiller a continuat în funcția de șef principal al națiunii Cherokee până în 1995. În acei ani, a fost și ea în consiliul de administrație al Fundației pentru femei și a scris ficțiune.
După ce a supraviețuit mai multor boli grave, inclusiv boli de rinichi, limfom și miastenia gravis și un accident de mașină important mai devreme în viața ei, Mankiller a fost lovită de cancer pancreatic și a murit pe 6 aprilie 2010. Prietena ei, Gloria Steinem, s-a scuzat de la participare într-o conferință de studii asupra femeilor, pentru a fi cu Mankiller în boala ei.