Statele Unite s-au dus la război cu Mexicul în 1846. Războiul a durat doi ani. Până la sfârșitul războiului, Mexicul și-ar pierde aproape jumătate din teritoriul său în SUA, inclusiv terenuri din Texas până în California. Războiul a fost un eveniment cheie în Istoria americană, deoarece și-a îndeplinit „destinul manifest”, cuprinzând pământuri din Oceanul Atlantic până în Pacific.
În anii 1840, America a fost lovită de ideea destinului manifest: credința că țara ar trebui să se întindă de la Atlantic la Oceanul Pacific. Două zone stăteau în calea Americii de a realiza acest lucru: teritoriul Oregon, care a fost ocupat atât de Marea Britanie, cât și de SUA și de vest și de sud-vest, care erau deținute de Mexic. Candidatul la președinție, James K. Polk, a îmbrățișat pe deplin destinul, chiar alergând pe sloganul de campanie „54’40” sau Lupta, referindu-se la linia de nord a latitudinii, la care credea că ar trebui să se întindă porțiunea americană a teritoriului Oregon. Problema Oregon a fost soluționată cu America. Marea Britanie a fost de acord să stabilească granița la cea de-a 49-a paralelă, linie care rămâne și astăzi drept granița dintre SUA și Canada.
Cu toate acestea, țările mexicane au fost considerabil mai greu de obținut. În 1845, SUA au admis Texasul ca stat sclav după ce au obținut independența față de Mexic în 1836. În timp ce texanii credeau că granița lor de sud ar trebui să fie la râul Rio Grande, Mexicul a afirmat că ar trebui să fie la râul Nueces, mai la nord..
La 1846, președintele Polk l-a trimis pe generalul Zachary Taylor și trupele americane pentru a proteja zona disputată între cele două râuri. La 25 aprilie 1846, o unitate de cavalerie mexicană de 2000 de bărbați a traversat Rio Grande și a embuscat o unitate americană de 70 de bărbați condusă de căpitanul Seth Thornton. Șaisprezece bărbați au fost uciși, iar cinci au fost răniți. Cincizeci de bărbați au fost luați prizonieri. Polk a luat acest lucru ca o ocazie de a cere Congresului să declare război împotriva Mexicului. După cum a spus,
"Însă acum, după reiterarea amenințărilor, Mexicul a trecut granița Statelor Unite, a invadat teritoriul nostru și a vărsat sânge american pe pământul american. Ea a proclamat că ostilitățile au început și că cele două națiuni sunt acum în război."
Două zile mai târziu, pe 13 mai 1846, Congresul a declarat război. Cu toate acestea, mulți au pus sub semnul întrebării necesitatea războiului, în special nordicii care se temeau de o creștere a puterii statelor sclave. Abraham Lincoln, atunci reprezentantul din Illinois, a devenit un critic vocal al războiului și a susținut că acesta este inutil și nejustificat.
În mai 1846, generalul Taylor a apărat Rio Grande și apoi și-a condus trupele de acolo la Monterrey, Mexic. El a putut să surprindă acest oraș-cheie în septembrie 1846. I s-a spus atunci să-și dețină poziția cu doar 5.000 de bărbați, în timp ce generalul Winfield Scott va conduce un atac la Mexico City. Generalul mexican Santa Anna a profitat de acest lucru, iar pe 23 februarie 1847, în apropiere de Ranchul Buena Vista, l-a întâlnit pe Taylor în luptă cu aproximativ 20.000 de soldați. După două zile înverșunate de lupte, trupele lui Santa Anna s-au retras.
La 9 martie 1847, generalul Winfield Scott a aterizat la Veracruz, Mexic conducând trupe pentru a invada sudul Mexicului. Până în septembrie 1847, Mexico City a căzut la Scott și la trupele sale.
Între timp, începând cu august 1846, trupele generalului Stephen Kearny au primit ordin să ocupe New Mexico. El a fost capabil să ia teritoriul fără luptă. După victorie, trupele sale au fost împărțite în două, astfel încât unii au plecat să ocupe California, în timp ce alții au plecat în Mexic. Între timp, americanii care trăiesc în California s-au revoltat în ceea ce a fost numit Revolta Ursului Drapelului. Aceștia au revendicat independența față de Mexic și și-au numit Republica California.
Războiul mexican s-a încheiat oficial la 2 februarie 1848, când America și Mexicul au convenit la Tratatul de la Guadalupe Hidalgo. Prin acest tratat, Mexicul a recunoscut Texasul ca fiind independent și Rio Grande ca granița sa de sud. În plus, prin Cesiunea mexicană, America a solicitat terenuri care includeau părți din actualele Arizona, California, New Mexico, Texas, Colorado, Nevada și Utah..
Destinul manifest al Americii ar fi complet atunci când, în 1853, a finalizat Achiziția Gadsden pentru 10 milioane de dolari, o zonă care include părți din New Mexico și Arizona. Planificau să folosească această zonă pentru a completa calea ferată transcontinentală.