O nativă din Laurel, Mississippi, Mary Violet Leontyne Price a urmat o carieră de cântăreț după absolvirea facultății cu un B.A. în 1948, unde studiase să fie profesor de muzică. Mai întâi a fost inspirată să continue să cânte la auzul unui concert de Marian Anderson, când avea nouă ani. Părinții ei au încurajat-o să învețe pianul și să cânte în corul bisericii. Așa că, după absolvirea facultății, Leontyne Price a plecat la New York, unde a studiat la Juilliard School of Music, cu Florence Page Kimball ghidând-o cum va continua. Bursa ei completă la Juilliard a fost completată de o prietenă generoasă de familie, Elizabeth Chisholm, care a acoperit majoritatea cheltuielilor de trai.
După Juilliard, a debutat în 1952 pe Broadway în renașterea lui Virgil Thomson Patru Sfinți în Trei Fapte. Ira Gershwin, pe baza acestei performanțe, l-a ales pe Price ca Bess într-o renaștere a lui Porgy și Bess care a jucat New York City 1952-54 și apoi a vizitat atât național, cât și internațional. S-a căsătorit cu co-vedeta sa, William Warfield, care a jucat-o pe Porgy cu Bess-ul ei în turneu, dar ei s-au separat și ulterior au divorțat.
În 1955, Leontyne Price a fost aleasă pentru a cânta rolul principal într-o producție de televiziune din Tosca, devenind primul cântăreț negru dintr-o producție de opere de televiziune. NBC a invitat-o înapoi pentru mai multe televiziuni de opere în 1956, 1957 și 1960.
În 1957, a debutat în prima sa scenă de operă, premiera americană Dialogurile carmelitelor de Poulenc. A cântat în primul rând la San Francisco până în 1960, apărând la Viena în 1958 și la Milano în 1960. A fost la San Francisco când a cântat pentru prima dată în Aida care urma să devină un rol de semnătură; ea a jucat, de asemenea, acest rol în cea de-a doua reprezentație a Vienei. De asemenea, a cântat cu Opera Lyrică din Chicago și cu Teatrul Opera American.
Revenind la un turneu internațional de succes, debutul ei la Metropolitan Opera House din New York în ianuarie 1961, a fost ca Leonora Il Trovatore. Ovația în picioare a durat 42 de minute. Devenind rapid o soprană principală acolo, Leontyne Price a făcut din Met baza ei principală până la pensionarea din 1985. A fost a cincea cântăreață neagră din compania de operă a lui Met, și prima care a reușit cu adevărat să ajungă acolo..
Asociată în special cu Verdi și Barber, Leontyne Price a cântat rolul Cleopatra, pe care Barber l-a creat pentru ea, la deschiderea noii case Lincoln Center pentru Met. Între 1961 și 1969, a apărut în 118 producții la Metropolitan. După aceea, a început să spună „nu” multor apariții la Metropolitan și în alte părți, selectivitatea ei câștigându-i o reputație de arogantă, deși a spus că a făcut-o pentru a evita supraexpunerea..
De asemenea, a cântat la recitaluri, mai ales în anii ’70, și a fost prolifică în înregistrările sale. Multe dintre înregistrările ei au fost cu RCA, cu care a avut un contract exclusiv timp de două decenii.
După pensionarea ei din met, a continuat să prezinte considerente.