Jefferson a crescut în Virginia și a fost crescut cu copiii orfani ai prietenului tatălui său, William Randolph. El a fost educat de la 9-14 ani de către un cleric numit William Douglas de la care a învățat limba greacă, latina și franceza. A urmat apoi Reverend James Maury's School înainte de a urma colegiul William și Mary. A studiat dreptul cu George Wythe, primul profesor de drept american. El a fost admis la bar în 1767.
Jefferson era fiul colonelului Peter Jefferson, plantator și funcționar public, și Jane Randolph. Tatăl său a murit când Thomas avea 14 ani. Aveau șase surori și un frate. La 1 ianuarie 1772 s-a căsătorit cu Martha Wayles Skelton. Cu toate acestea, ea a murit după zece ani de căsătorie. Împreună, au avut două fiice: Martha "Patsy" și Mary "Polly". Există, de asemenea, speculații despre descendența mai multor copii de către sclava Sally Hemings.
Jefferson a servit în Casa Burgesses (1769-74). El a susținut acțiunile Marii Britanii și a făcut parte din Comitetul de corespondență. A fost membru al Congresului continental (1775-6) și apoi a devenit membru al Casei delegaților din Virginia (1776-9). A fost guvernatorul Va. În timpul unei părți a războiului revoluționar (1779-81). El a fost trimis în Franța ca ministru după război (1785-89).
Președintele Washington la numit pe Jefferson primul secretar de stat. S-a confruntat cu Alexander Hamilton, secretarul Trezoreriei, cu privire la modul în care SUA ar trebui să se ocupe de Franța și Marea Britanie. De asemenea, Hamilton și-a dorit un guvern federal mai puternic decât Jefferson. În cele din urmă, Jefferson și-a dat demisia pentru că a văzut că Washingtonul era mai puternic influențat de Hamilton decât el. Ulterior, Jefferson a ocupat funcția de vicepreședinte sub conducerea lui John Adams din 1797-1801.
În 1800, Jefferson a fost candidatul republican, cu Aaron Burr în funcția de vicepreședinte. A participat într-o campanie foarte controversată împotriva lui John Adams, sub care a ocupat funcția de vicepreședinte. Federalistii au folosit Faptele de Stratare si Seditie in folosul lor. Acestea au fost puternic opuse de Jefferson și Madison care au susținut că sunt neconstituționale (rezoluțiile Kentucky și Virginia). Jefferson și Burr s-au legat la votul electoral, care au creat o controversă electorală descrisă mai jos.
Chiar dacă se știa că Jefferson candidează pentru președinte și Burr pentru vicepreședinte, la alegerile din 1800, cine a primit cele mai multe voturi va fi ales ca președinte. Nu a existat nicio prevedere care să clarifice cine candidează pentru ce birou. Burr a refuzat să acorde, iar votul a fost dus la Camera Reprezentanților. Fiecare stat a votat un vot; a fost nevoie de 36 de voturi pentru a decide. Jefferson a câștigat purtând 10 din 14 state. Aceasta a dus direct la trecerea celui de-al 12-lea amendament care a corectat această problemă.
Jefferson a fost redenumit de caucus în 1804, cu George Clinton în funcția de vicepreședinte. A fugit împotriva lui Charles Pinckney din Carolina de Sud. În timpul campaniei, Jefferson a câștigat cu ușurință. Federaliștii au fost împărțiți cu elemente radicale care duce la căderea partidului. Jefferson a primit 162 de voturi electorale vs. 14 lui Pinckney.
Transferul neobișnuit de putere între federalistul John Adams și republicanul Thomas Jefferson a fost un eveniment semnificativ în Istoria americană. Jefferson a petrecut timp ocupându-se de agenda federalistă cu care nu a fost de acord. El a permis ca actele de străinătate și de sediție să se încheie fără reînnoire. El a anulat impozitul pe lichior care a provocat Rebeliunea Whisky. Această reducere a veniturilor guvernamentale a condus Jefferson la reducerea costurilor prin reducerea armatei, bazându-se în schimb pe milițiile statului.
Un eveniment timpuriu important în timpul administrării lui Jefferson a fost cazul în instanță, Marbury c. Madison, care a instituit puterea Curții Supreme de a reglementa acte federale neconstituționale.
America s-a angajat într-un război cu statele Barbare în timpul funcției sale (1801-05). SUA plătise tribut piraților din această zonă pentru a opri atacurile asupra navelor americane. Când pirații au cerut mai mulți bani, Jefferson a refuzat să-l conducă pe Tripoli să declare război. Aceasta s-a încheiat cu succes pentru SUA care nu mai erau obligați să plătească tribut la Tripoli. Cu toate acestea, America a continuat să plătească celorlalte state Barbare.
În 1803, Jefferson a achiziționat teritoriul Louisiana din Franța pentru 15 milioane de dolari. Acesta este considerat cel mai important act al administrării sale. El i-a trimis pe Lewis și Clark în faimoasa lor expediție pentru a explora noul teritoriu.
În 1807, Jefferson a pus capăt comerțului cu sclavi externi începând cu 1 ianuarie 1808. De asemenea, el a stabilit precedentul privilegiului executiv așa cum este explicat mai sus.
La sfârșitul celui de-al doilea mandat, Franța și Marea Britanie erau în război, iar navele comerciale americane erau adesea vizate. Când britanicii s-au urcat în fregata americană, Chesapeake, ei au forțat (impresionați) trei soldați să lucreze la nava lor și au ucis unul pentru trădare. Jefferson a semnat Actul Embargo din 1807 ca răspuns. Aceasta a împiedicat America să exporte și să importe mărfuri străine. Jefferson a crezut că acest lucru va avea ca efect rănirea comerțului din Franța și Marea Britanie. Cu toate acestea, a avut efectul opus, rănind comerțul american.