După faimoasa sa călătorie de descoperire din 1492, Christopher Columb a fost însărcinat să se întoarcă a doua oară, lucru pe care l-a făcut cu un efort de colonizare pe scară largă, care a plecat din Spania în 1493. Deși a doua călătorie a avut multe probleme, a fost considerată de succes, deoarece o așezare a fost fondată: în cele din urmă va deveni Santo Domingo, capitala Republicii Dominicane actuale. Columb a servit ca guvernator în timpul șederii sale în insule. Așezarea avea nevoie de provizii, așa că Columb a revenit în Spania în 1496.
Columb a raportat coroanei la întoarcerea din Lumea Nouă. El a fost consternat să afle că patronii săi, Ferdinand și Isabella, nu vor permite luarea de sclavi în țările nou descoperite. Întrucât găsise puțină aur sau mărfuri prețioase pentru care să poată fi tranzacționate, mizase pe vânzarea de sclavi autohtoni pentru a-și face profiturile. Regele și Regina Spaniei au permis lui Columb să organizeze o a treia călătorie în Lumea Nouă, cu scopul de a aproviziona coloniștii și de a continua căutarea unei noi rute comerciale către Orient.
La plecarea din Spania, în mai 1498, Columb și-a împărțit flota de șase nave: trei ar face ca Hispaniola să aducă imediat proviziile necesare disperat, în timp ce celelalte trei ar urma să vizeze puncte la sud de Caraibele deja explorate pentru a căuta mai mult pământ și poate chiar traseul către Orient, pe care Columb încă îl credea. Columb însuși a captat ultimele nave, fiind în fond un explorator și nu un guvernator.
Norocul lui Columb în a treia călătorie a început aproape imediat. După ce a făcut progrese lente din Spania, flota sa a lovit doldrums, care este o întindere calmă și fierbinte a oceanului, cu vânt mic sau deloc. Columb și oamenii săi au petrecut câteva zile luptând cu căldura și setea fără vânt pentru a-i propulsa navelor. După un timp, vântul s-a întors și au putut continua. Columb se îndrepta spre nord, pentru că navele erau reduse pe apă și el dorea să se aprovizioneze în Caraibe. Pe 31 iulie, au văzut o insulă, pe care Columb a numit-o Trinidad. Au fost capabili să se aprovizioneze acolo și să continue să exploreze.
În primele două săptămâni din august 1498, Columb și mica sa flotă au explorat Golful Paria, care separă Trinidad de America de Sud continentală. În procesul acestei explorări, au descoperit Insula Margarita, precum și câteva insule mai mici. Au descoperit și gura râului Orinoco. Un astfel de râu puternic de apă dulce nu putea fi găsit decât pe un continent, nu pe o insulă, iar din ce în ce mai religios Columb a concluzionat că a găsit locul Grădinii Edenului. Columbus s-a îmbolnăvit de această dată și a ordonat flotei să se îndrepte spre Hispaniola, la care au ajuns la 19 august.
În cei aproximativ doi ani de când fusese dispărut Columb, așezarea de pe Hispaniola a văzut câteva vremuri grele. Proviziile și temperamentul erau scurte, iar bogăția pe care Columb le-a promis coloniștilor în timp ce aranjau a doua călătorie nu reușise să apară. Columb fusese un guvernator sărac în timpul scurtului său mandat (1494-1496), iar coloniștii nu erau fericiți să-l vadă. Coloniștii s-au plâns cu amărăciune, iar Columb a trebuit să atârne câțiva dintre ei pentru a stabiliza situația. Dându-și seama că avea nevoie de ajutor pentru a guverna coloniștii nemulțumiți și flămânzi, Columb a trimis în Spania pentru ajutor. A fost, de asemenea, aici, unde este amintit că Antonio de Montesinos a dat o predică nerăbdătoare și de impact.
Răspunzând zvonurilor de lupte și guvernare precară din partea lui Columb și a fraților săi, coroana spaniolă l-a trimis pe Francisco de Bobadilla în Hispaniola în 1500. Bobadilla era un nobil și un cavaler al ordinului Calatrava și i s-au dat mari puteri de către spanioli coroana, înlocuind pe cele ale lui Colombus. Coroana trebuia să se reinstituie în imprevizibilul Colomb și în frații săi, care, pe lângă faptul că erau guvernanți tiranici, erau de asemenea suspectați că adunau în mod necorespunzător averea. În 2005, un document a fost găsit în arhivele spaniole: conține relatări de primă mână despre abuzurile lui Columb și ale fraților săi.
Bobadilla a sosit în august 1500, cu 500 de bărbați și o mână de sclavi nativi pe care Columb îi adusese în Spania într-o călătorie anterioară: urmau să fie eliberați prin decret regal. Bobadilla a găsit situația la fel de grea cum a auzit. Columb și Bobadilla s-au ciocnit: pentru că între coloniști era prea puțină dragoste pentru Columb, Bobadilla a fost capabil să-l aplece pe el și pe frații săi în lanțuri și să-i arunce într-o temniță. În octombrie 1500, cei trei frați Columb au fost trimiși înapoi în Spania, încă în cătușe. De la a rămâne blocat în doldrums la a fi expediat în Spania ca prizonier, a treia călătorie a lui Columb a fost un fiasco.
În Spania, Columb a putut să-și vorbească din probleme: el și frații săi au fost eliberați după ce au petrecut doar câteva săptămâni în închisoare.
După prima călătorie, lui Columb i s-au acordat o serie de titluri și concesii importante. El a fost numit guvernator și viceroy al țărilor nou descoperite și i s-a acordat titlul de amiral, care avea să treacă moștenitorii săi. Până în 1500, coroana spaniolă începea să regrete cu această decizie, întrucât Columb se dovedise a fi un guvernator foarte sărac, iar pământurile pe care le descoperise aveau potențialul de a fi extrem de profitabile. Dacă condițiile contractului său inițial ar fi respectate, familia Columbus ar fi în cele din urmă să scoată o mulțime de avere din coroană.
Deși a fost eliberat din închisoare și majoritatea ținuturilor și bogăției sale au fost restaurate, acest incident a oferit coroanei scuza de care aveau nevoie pentru a-l desface pe Columb de unele dintre concesiunile costisitoare pe care le-au convenit inițial. Au rămas pozițiile de guvernator și viceroy, iar profiturile au fost reduse. Ulterior, copiii lui Columb au luptat pentru privilegiile acordate lui Columb cu succes mixt, iar lupta legală între coroana spaniolă și familia Columbus pentru aceste drepturi va continua pentru ceva timp. Fiul lui Columb Diego, în cele din urmă, va servi pentru un timp ca guvernator al Hispaniola, din cauza termenilor acestor acorduri.
Dezastrul care a fost a treia călătorie a adus, în esență, la închidere Era Columbus în Lumea Nouă. În timp ce alți exploratori, cum ar fi Amerigo Vespucci, credeau că Columb găsise pământuri necunoscute anterior, el a susținut cu încăpățânare afirmația că a găsit marginea estică a Asiei și că va găsi în curând piețele din India, China și Japonia. Deși mulți din instanță au crezut că Columb este înnebunit, el a fost capabil să alcătuiască o a patra călătorie, care, dacă ceva, a fost un dezastru mai mare decât cel de-al treilea.
Căderea lui Columb și a familiei sale în Lumea Nouă au creat un vid de putere, iar regele și regina Spaniei l-au umplut rapid cu Nicolás de Ovando, un nobil spaniol care a fost numit guvernator. Ovando a fost un guvernator crud, dar eficient, care a șters fără milă așezările autohtone și a continuat explorarea Lumii Noi, punând scena în epoca cuceririi.